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Impfstoff gegen Tuberkulose - Max-Planck Institut


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Impfstoff gegen Tuberkulose - Max-Planck Institut

Beitrag#1von Eline » 12. Mai 2008 16:03

Impfstoff gegen Tuberkulose ?

Bilder :arrow: http://www.mpg.de/bilderBerichteDokumen ... i10_98.htm

Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Infektionsbiologie auf neuen Wegen gegen Bakterien / Kampf auf molekularer Ebene

Abbildung I: Eine "Freßzelle" - Makrophage - des körpereigenen Abwehrsystems hat einen Tuberkulose-Erreger in sich aufgenommen und damit zunächst unschädlich gemacht. Doch in diesem "Versteck" können die Krankheitskeime überleben. Die Wissenschaftler des Berliner Max-Planck-Instituts für Infektionsbiologie arbeiten an einem Konzept, die "Antwort" des Immunsystems gegen diese "abgekapselten" Erreger so zu stimulieren, daß mit Hilfe eines gentechnisch verbesserten Impfstoffs "Killerzellen" auf den Plan gerufen werden: Diese attackieren die befallenen Freßzellen und vernichten auf diese Weise auch die Tuberkulose-Erreger.
Foto: Kaufmann/Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie

Die "Schwindsucht" schien lange Zeit überwunden - zumindest im wohlhabenderen Teil der Erde. Doch selbst in Deutschland muß sich noch heute jeder, der beruflich mit Lebensmitteln in Kontakt kommt, auf Tuberkulose (Tb) untersuchen lassen. Mit jährlich drei Millionen Toten hat die Zahl der weltweiten Tb-Opfer historischen Höchststand erreicht. Erregerstämme zeigen sich resistent gegen Antibiotika. Der herkömmliche Impfstoff, BCG, vermag Erwachsene nicht zu schützen. Stefan Kaufmann und Jürgen Hess vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin haben einen Impfstoff-Kandidaten entwickelt, der sich als wirksam im Kampf gegen die 1882 von Robert Koch entdeckten Tuberkel erweisen könnte. Gemeinsam mit den National Institutes of Health (NIH) in den USA soll er nun im Tiermodell getestet werden. Erfüllt er die Erwartungen, könnte er ein brauchbares Konzept für eine neue Generation von Vakzinen auch gegen den Aids-Erreger HIV, gegen Malaria und andere gefährliche Infektionen darstellen.

Für die neue Test-Vakzine haben die Forscher den herkömmlichen Impfstoff mit einem zusätzlichen Mechanismus ausgestattet. Damit soll das Immunsystem zur Produktion von sogenannten CD8-T-Lymphozyten stimuliert werden, den "Killern" unter den für die Bakterienabwehr zuständigen Zellen. Über erfolgreiche Versuche in Zellkulturen berichten Prof. Stefan Kaufmann und Dr. Jürgen Hess in der jüngsten Ausgabe der US-amerikanischen Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences.

Daß die CD8-T-Zellen in der Auseinandersetzung eines Organismus mit intrazellulären Bakterien eine wesentliche Rolle spielen könnten, vermutete Stefan Kaufmann bereits vor Jahren. Gemeinsam mit Jürgen Hess - damals noch an der Universität Ulm - vermochte er die These in zahlreichen Studien über immunologische Abläufe auf molekularer Ebene zu untermauern. Inzwischen wechselten beide an das neugegründete Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie, Kaufmann als Direktor und Hess als wissenschaftlicher Mitarbeiter.

Intrazelluläre Erreger, wie der Tuberkel-Bazillus oder das Aids-Virus HIV, sind die "listenreichen" unter den Keimen, erläutert Stefan Kaufmann seinen Forschungsgegenstand. Sie entziehen sich dem Abwehrsystem, indem sie sich in den Immunzellen selbst einnisten. Sie wählen gewissermaßen ihren "Exekutor" zum Wirt, bei den Tuberkeln die Freßzellen des Immunsystems, auch Makrophagen genannt.

Solche intrazellulären Bakterien rufen meist chronische, hartnäckig-schleichende Krankheiten hervor. Sie unterscheiden sich darin von den extrazellulären Erregern, die Lebensnischen außerhalb von Zellen besetzen, und von Toxinbildnern, die weniger "persönlich" als vielmehr durch abgesonderte Giftstoffe gefährlich werden. Die können vom Immunsystem unmittelbar erkannt werden, die Folge sind akute, mehr oder weniger heftige Reaktionen.

Die Idee, das Immunsystem durch Verabreichung des krankmachenden Agens für Abwehraufgaben zu trainieren, liegt knapp zwei Jahrhunderte zurück. Damals hatte der britische Arzt Edward Jenner Material aus einer von Kuhpocken hervorgerufenen Pustel zur "Impfung" gegen Pocken eingesetzt. 80 Jahre später entwickelte Louis Pasteur Impfstoffe unter anderem gegen Milzbrand und Tollwut. Er war es auch, der Jenner zu Ehren den Begriff der Vakzine einführte: vacca = die Kuh, vaccinia = Kuhpocken.

Mikroben als Verursacher einer Infektion hatte erstmals Robert Koch ernsthaft in Erwägung gezogen. 1882, am 24. März (heute alljährlich Welt-Tuberkulose-Tag), präsentierte er einer skeptischen Ärzte-Gemeinde Mycobacterium tuberculosis, den Tuberkel-Bazillus, als den Auslöser der "Schwindsucht", an der seinerzeit in Europa jeder fünfte Erwachsene starb.

Aus einem Erregerstamm der Rindertuberkulose gewannen Albert Calmette und Jean Marie Guérin schließlich 1927 das bis heute gebräuchliche BCG (Bacille Calmette-Guérin) - auf rein empirischem Wege, wie damals üblich. BCG schützt im Grunde nur Babies mit ihrem noch unvollständig ausgebildeten Immunsystem. Dabei ist die Impfung von Kindern durchaus wichtig, da Tb in sehr jungen Jahren ohne diesen Schutz äußerst heftig, auch meist tödlich verläuft.

"An den Impfprogrammen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gegen Tuberkulose nehmen noch heute jährlich rund 100 Millionen Kinder teil", sagt Jürgen Hess. Auch er hat seine kleine Tochter schützen lassen - immerhin arbeitet er seit Jahren mit dem Tuberkel-Bazillus. Doch die Immunisierung verhindert nicht, daß Mycobacterium tuberculosis den Körper infiziert und latent ruht. Bei geschwächtem Immunsystem kann die Krankheit jederzeit ausbrechen.

Die Pocken wurden weltweit ausgerottet, der Erreger von Poliomyelitis ist wenigstens regional eliminiert. "Doch die Erfolgsserie dieser empirischen Vakzinologie geht zu Ende", sagt Prof. Kaufmann. Gegen zahlreiche alte Krankheitserreger, die Malaria etwa, gibt es noch immer keine effektiven Impfstoffe. Neue Keime, wie das HIV, breiten sich aus und fordern Opfer. Und an keiner anderen Infektion sterben heute so vieleMenschen wie an Tuberkulose.

Kräftemessen zwischen Erreger und Wirt

Wie viele seiner Kollegen weltweit glaubt auch Kaufmann, daß einer solchen unheilvollen Entwicklung nur mit moderner Immunologie und molekularbiologischen Methoden beizukommen ist. Im Labor gewinnen Forscher Schritt für Schritt Einsichten in das Ringen zwischen Wirt und Mikrobe. Ziel der international abgestimmten und teilweise von der Weltgesundheitsorganisation unterstützten Forschung ist es, diese Mechanismen für eine neue Generation von Impfstoffen zu nutzen.

Mycobacterium tuberculosis wird durch Menschen mit ausgebrochener, sogenannter "offener" Tb gewöhnlich durch Tröpfchen-Infektion übertragen. Über die Atemluft gelangt das Bakterium zu den Lungenbläschen. Dort patrouillieren Makrophagen, jene Freßzellen, die sich überlicherweise jeden Eindringling einverleiben und gewissermaßen verdauen.

Der Tuberkel-Bazillus allerdings widersteht aufgrund der besonderen Beschaffenheit seiner Zellhülle der Verdauung. Er läßt sich in den Vakuolen der Makrophagen häuslich nieder, überlebt und vermehrt sich dort. Seine Anwesenheit verrät er nur durch Proteine, etwa aus seiner Hülle. Diese Proteine gelangen an die Oberfläche der Wirtszelle und werden als Antigene präsentiert.

Eine solche Präsentation setzt die weitere Immunabwehr in Gang: T-Lymphozyten werden aktiviert. Es beginnt ein Kräftemessen zwischen Erreger und Wirt. Bei 90 bis 95 Prozent aller Infizierten Menschen gelingt es den T-Lymphozyten, den Tuberkel in Schach zu halten. Der Herd wird eingekapselt.

"Wie instabil dieses Gleichgewicht ist, zeigen alarmierende Zahlen", sagt Prof. Kaufmann. Mit drei Millionen Toten im Jahr, so meldete die WHO anläßlich des diesjährigen Welt-Tuberkulose-Tages, hat die Zahl der Tb-Opfer historischen Höchststand erreicht. Fast zwei Milliarden Menschen, also ein Drittel der Weltbevölkerung, sind von Mycobacterium tuberculosis infiziert, pro Jahr bricht bei acht Millionen von ihnen die Tuberkulose aus.

Zwischen 1993 und 1996 stiegen die Fälle offener Tuberkulose um 13 Prozent. Ein Drittel des gegenwärtigen Zuwachses geht auf das Konto von HIV-Infektionen: Das geschwächte Immunsystem vermag das Gleichgewicht nicht mehr aufrechtzuerhalten. Und immer mehr Erregerstämme zeigen sich gegenüber bisher eingesetzte Antibiotika resistent. Weitere Faktoren, die eine Ausbreitung der Krankheit in den letzten Jahren begünstigten, sind die Zunahme der weltweiten Mobilität und auch Migrationsprozesse.

Die Hauptbetroffenen leben in den ärmsten Ländern der Erde, wo Hygiene und immunologischer Zustand der Einwohner ohnehin äußerst dürftig sind. Doch der Tuberkel-Bazillus ist auch in den Wohlstands-Regionen der Erde auf dem Vormarsch, wo man ihn schon besiegt zu haben glaubte. In Deutschland erkranken jährlich weit über tausend Menschen an Tuberkulose. In den USA entdeckten Forscher jüngst einen neuen Tb-Erreger, der sich ausgesprochen rasch im Mittleren Westen ausbreitet.

Spaltvakzine oder Lebendimpfstoff?

Wenn der BCG-Impftstoff eine solche Entwicklung nicht aufhalten konnte - warum konzentrierten sich Kaufmann und Hess dann auf diesen mangelhaften Kandidaten?

"Es hat sich gezeigt, daß Lebendvakzine wie BCG das beste Mittel gegen intrazelluläre Bakterien sind", antwortet Dr. Hess. Das Prinzip: Ein Erregerstamm wird in seinen pathogegen Eigenschaften soweit geschwächt, daß er bei einer Impfung zwar noch eine Immunantwort auszulösen, aber den Organismus nicht mehr krankzumachen vermag. Dennoch kann es, etwa aufgrund erblicher Faktoren, zu Unverträglichkeiten kommen.

Viele Forscher halten es deshalb für eine bessere Alternative, einzelne Komponenten des Mykobakteriums, etwa seine Proteine, zu isolieren und sie in sogenannten Spaltvakzinen als immunantwortauslösende Substanz einzusetzen. Eine Strategie, die von den meisten Laboratorien, etwa in den USA, verfolgt wird.

Prof. Kaufmann vermißt jedoch "überzeugende Beweise dafür, daß Spaltvakzine besser sind als BCG". Zum Schutz der bereits infizierten Weltbevölkerung, eben eines Drittels der Menschheit, eigneten sie sich nach seiner Meinung auf keinen Fall. Kaufmann: "Wir glauben erstens, daß BCG der sicherste Lebendimpfstoff ist, den man überhaupt kennt. Und zweitens gehen wir davon aus, daß BCG kombiniert mit einem Protein, das die Killerzellen stimuliert, ein wirksamer Stoff gegen Tb und womöglich auch gegen Malaria oder virale Infektionen wie HIV werden kann."

Wie sieht dieser Mechanismus aus ?

Es ist ein Mechanismus, von dem die Fachwelt bisher annahm, daß ihn das Immunsystem nur zur Abwehr von Viren benutze. Beide - Viren wie Bakterien - sind intrazelluläre Erreger. Doch sie bevorzugen für ihren Aufenthalt in der Wirtszelle unterschiedliche Orte. Bakterien halten sich in Vakuolen der Makrophagen auf, Viren werden im Zytoplasma der Zelle, kurz Zellplasma, vermehrt.

Ein alternativer Weg für die Bakterien-Abwehr

Demzufolge gibt es auch unterschiedliche Shuttlemoleküle, die die Erreger-Antigene von Bakterien und Viren zur Stimulierung einer Immunantwort an die Zelloberfläche des Wirtes bringen: Stark vereinfacht werden Antigene von Viren auf MHC-I-Molekülen transportiert, die von Bakterien auf MHC-II-Molekülen. Es sind vor allem diese Moleküle, die über die Gewebeverträglichkeit transplantierter Organe entscheiden, wobei MHC Major Histocompatibility-Complex bedeutet und jenen Abschnitt auf der Erbsubstanz DNS bezeichnet, der den Bauplan für diese Moleküle enthält.

Unterschiedliche MHC-Moleküle wiederum aktivieren unterschiedliche Populationen von T-Lymphozyten. Auf die Präsentation der Bakterien-Antigene durch die MHC-II-Moleküle reagieren vor allem die CD-4-T-Lymphozyten, Helfer-T-Zellen genannt. Sie produzieren Zytokine, Botenstoffe, die wieder andere Zellen des Immunsystems alarmieren.

Die Präsentation von Viren-Antigenen hingegen, vermittelt über MHC-I-Moleküle, lockt vor allem die Killerzellen unter den T-Lymphozyten an: CD-8-T-Zellen. Die zerstören infizierte Wirtszellen durch direkten Kontakt mit ihnen.

Die Immunologie machte bisher eine strenge Trennung zwischen diesen beiden, von Bakterien und Viren unterschiedlich hervorgerufenen Mechanismen. Danach waren die CD-4-T-Zellen die alleinigen Vermittler der Tuberkulose-Abwehr, und das herkömmliche BCG nutzt auch genau diesen Mechanismus. Helfer-T-Zellen vom Typ CD-4 sorgen vor allem für die "Einkapselung" des Tuberkel-Bazillus und somit für ein lebenslang bestehendes Gleichgewicht.

Doch es gibt auch einen alternativen Weg der Abwehr.

Stefan Kaufmann erkannte ihn bei seinen Arbeiten mit Listerien, Listeria monocytogenes, das sind Bakterien, die bei Menschen vor allem im Säuglings- und Greisenalter Hirnhautentzündungen hervorrufen können. Sie stimulieren nicht nur die für Bakterien-Abwehr typischen CD-4-T-Zellen, sondern auch CD-8-T-Zellen, die nach bisheriger Theorie nur von MHC-I-Molekülen bei der Präsentation von Viren-Antigenen aktiviert werden.

Der alternative MHC-I-Pfad kommt zustande, weil Listerien bei einem zunehmend aggressiven Milieu in den Vakuolen das Refugium verlassen und ins Zellplasma streben, wo MHC-I-Shuttles ihrer Antigene habhaft werden. Die Schlupflöcher in den Vakuolen schafft sich Listeria monocytogenes mit einem porenbildenden Protein, dem Listeriolysin.

Dem aus Rinder-Tuberkel-Bazillus entwickelten BCG-Stamm fehlt ein solcher Mechanismus - möglicherweise ein Grund dafür, daß sich die Vakzine zur Immunisierung von Erwachsenen letztlich als wirkungslos erweist. Mycobacterium tuberculosis hingegen, der Erreger der Tuberkulose beim Menschen, ist mit einem porenbildenden Protein ausgestattet, das sich durchaus für die "Aufrüstung" der alten BCG-Vakzine anbot.

Der Einbau von neuen Tb-Faktoren würde den BCG-Stamm zwar effektiver im Impfschutz machen, aber womöglich auch virulenter. Das Risiko zumindest erschien Kaufmann und Hess zu groß. Sie versahen den BCG-Stamm stattdessen mit dem genetischen Bauplan für das porenbildenden Listeriolysin.



Im Reagenzglas haben die Forscher nachweisen können, daß

ein solcherart gentechnisch veränderter Bacille-Calmette-Guérin tatsächlich Listeriolysin produziert,

dieses Protein auch die Vakuolen perforiert,

nicht der gesamte BCG-Organismus, aber Komponenten davon durch die Poren ins Zellplasma gelangen,

MHC-I-Moleküle diese Komponenten den CD-8-T-Lymphozyten präsentieren, die schließlich für eine Immunantwort aktiviert werden.


Was aber bewirken die CD-8-T-Zellen bei der Tuberkulose-Abwehr des Körpers?

Prof. Kaufmann: "Die CD-8-Zellen sind voll von Killermolekülen. Die töten in erster Linie vom Tuberkel-Bazillus infizierte Makrophagen." Dabei werden freikommende Bakterien von neuen und, das ist die Hoffnung, immunologisch womöglich kompetenteren Makrophagen geschluckt. "Es gibt inzwischen auch einen experimentellen Hinweis darauf, daß die Killer den Tb-Erreger selbst anfallen und vernichten."

Die beiden Forscher warnen indes vor voreiligem Triumph. "Wir wissen nicht", sagt Dr. Hess, "ob diese in vitro getestete Theorie zum wirklichen Schutz vor Tb führt."

Das muß sich im Tierversuch zeigen, der gemeinsam mit David McMurray von den Texas Universities vorgenommen wird. McMurray koordiniert die von den National Institutes of Health geförderten Arbeiten zur Analyse unterschiedlichster Impfstoffkandidaten unter objektiv vergleichbaren, also möglichst identischen, Bedingungen.







Abbildung II: Der CD8-Mechanismus beim neuen BCG-Impfstoffkandidaten:
BCG-Vakzine dringt in die Wirtszelle (1), die abgeschwächten Erreger richten sich sofort in der Vakuole (2) ein. Dem Abwehrsystem verrät sich der Erreger durch Antigene (Ag), das sind u.a. Proteine aus seinem Organismus. Sie entstehen bei der "Zerlegung" der Bakterienbestandteile nach Fusion von Vakuole mit den Lysosomen (3). Die derart produzierten Antigene werden durch MHC-II-Shuttlemoleküle zur Membran der Wirtszelle verbracht, wo sie sich den Helfer-T-Zellen (CD4) präsentieren (4).
Der neue BCG-Impfstoffkandidat produziert - anders als die bisherige Vakzine - Listeriolysin, ein Protein, das die Vakuole perforiert (5). Durch die Poren dringen Antigene des Impfstoffs in das Zellplasma (6) und finden von dort in das endoplasmatische Retikulum (ER) der Wirtszelle, wo sich (7) MHC-I-Moleküle an sie binden können. Über den sogenannten Golgi-Apparat gelangen die MHC-I-Moleküle mit ihrer Antigen-Fracht wiederum zur Präsentation an die Oberfläche der Wirtszelle (8). Auf diesem Weg werden Killer-Zellen (CD8) aktiviert.
Graphik: Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie


In Texas wird dabei mit Meerschweinchen gearbeitet, hochsensible, aber immunologisch nicht gut charakterisierte Tiere. Kaufmann und Hess selbst arbeiten mit Mäusen, die zwar sehr weitgehend resistent, aber dafür von ihrem Immunsystem her bestens erforscht sind.

Wann können Prof. Kaufmann und Dr. Hess von einem Erfolg sprechen? "Gesetzt den Fall", erläutert Kaufmann, "wir geben zehntausend Keime von Mycobacterium tuberculosis. Bei einem ungeschützten Tier wäre die Zahl der Erreger nach vier Wochen auf vielleicht zehn Millionen angestiegen. Wenn eine geschützte Maus nur hunderttausend Erreger aufwiese, wäre dies eine Reduktion um 99,9 Prozent. Dann lägen wir schon recht gut."

Ein effektiver Impfschutz gegen Tuberkulose, das betonen beide Forscher, ist noch in weiter Ferne. Letztlich müßte er mehr können, als das Gleichgewicht zwischen Tuberkel-Bazillus und Wirt einfach nur zugunsten des Wirtes zu verschieben. Kaufmann hofft, daß es gelänge, "den Makrophagen bis an seine Leistungsgrenze zu kitzeln."

Ziel wäre eine "sterile Eradikation", eine sterile Ausrottung des Erregers. "Die Natur", sagt Prof. Stefan Kaufmann, "besitzt schon alle Vorbilder dafür. Wir haben ihre Möglichkeiten nur noch nicht ausgereizt."

Regine Halentz


Die Autorin ist freiberufliche Wissenschaftsjournalistin und hat den Beitrag im Auftrag der Pressestelle der Max-Planck-Gesellschaft geschrieben.


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Redaktion: Dr. Bernd Wirsing, Walter Frese, Eugen Hintsches (Chef v. Dienst), Dr. Andreas Trepte
ISSN 0170-4656
.....nur eine langweilige Frau hat einen perfekten Haushalt .....
Gruß Irene/ Eline
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