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Unterschied Tumorvakzine- dentrische Zellen/ DC Therapie


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Unterschied Tumorvakzine- dentrische Zellen/ DC Therapie

Beitrag#1von Eline » 12. Mai 2008 17:12

:idea: Dentrische Zellen werden aus *Blut* hergestellt und Tumor-Vakzine aus Tumorteilen

Auszug: http://lti.klinikum.uni-muenchen.de/vakzine.htm
Tumorvakzine

Seit Jahren wird werden zur Behandlung von Tumorerkrankungen verschiedene Arten von Vakzine erprobt, um durch das Prinzip der Impfung eine effektive antitumorale Reaktion des Immunsystems zu induzieren. Im Idealfall führt dies zum Verschwinden vorhandener Tumormanifestationen und durch die Bildung immunologischer Gedächtniszellen zu einem dauerhaften Schutz.

Die ersten Vakzinen bestanden aus autologem Tumormaterial, das dem Patienten nach entsprechender Aufarbeitung wieder appliziert wurde, meist in Verbindung mit Adjuvantien wie etwa NDV (newcastle disease virus) und später auch unter Zugabe von Zytokinen.

Ein aktueller Ansatz der Vakzinetherapie ist die Verwendung von dendritischen Zellen, die durch die effektive Antigen-Präsentation eine wichtige Funktion in der Immunabwehr erfüllen. Diese dendritischen Zellen können z. B. aus dem Blut der Patienten gewonnen und dann in vitro mit Tumorzell-Lysat beladen werden. Danach werden sie dem Patienten appliziert.

Im Labor für Tumorimmunologie der Urologischen Klinik startet aktuell eine Studie, die auf einem weiteren Konzept beruht, nämlich der Verwendung einer gentechnisch modifizierten Tumorzell-Vakzine. Dabei werden die vom Immunsystem zunächst schlecht erkennbaren Tumorzellen durch Einbringen von Genen so modifiziert, daß sie eine effektive antitumorale Immunantwort induzieren können.

Wichtig bei allen Vakzine-Therapien ist es, die Reaktion des Immunsystems zu überprüfen. Hierzu werden verschiedene Methoden des Immunmonitoring eingesetzt.

Dendritische Zellen
Dentritische Zellen (DC) sind äußerst potente Antigen präsentierende Zellen, die in der Lage sind primäre zytotoxische T-Zellantworten zu induzieren. Im nicht lymphoiden Gewebe befinden sich die DCs in einem unreifen Zustand, in welchem sie eine enorme Fähigkeit besitzen, unterschiedliche Antigene (Mikroorganismen, Antigen-Antikörperkomplexe, apoptotische und nekrotische Zellen) aufzunehmen. Diese Aufgenommenen antigenen Strukturen werden in der Folge prozessiert und sehr effizient im Kontext mit MHC Molekülen der Klasse I und II präsentiert. Gleichzeitig werden die DCs aktiviert was zu einer beginnenden Reifung und zur Sekretion von Chemokinen führt. Die freigesetzten Chemokine rekrutieren weitere immunkompetente Zellen an den Ort der beginnenden Immunreaktion. Nun beginnt der zweite Abschnitt der speziellen Funktion der DCs, die Aktivierung und Einbeziehung der spezifischen Immunabwehr. Dazu wandern die reifenden DC in die regionären Lymphknoten wo sie die antigenen Strukturen den naiven T-Zellen präsentieren. Die Herausragende Rolle der DC für die Induktion einer spezifischen Immunantwort beruht sowohl auf der starken Expression von Kostimulatorischen Molekülen sowie auf deren Sekretion von potenten Zytokinen wie z.B. IL-12.


Die herausragende Rolle der DC für die Induktion einer zytotoxischen T-Zellantwort drängte eine Nutzung von auf DC-basierenden Tumorimmuntherapien geradezu auf. Und in der Tat konnte in klinischen Phase I Studien gezeigt werden, daß DC-Vakzine einen signifikanten klinischen Erfolg bewirken können. Auf der anderen Seite traten aber wieder "alt bekannte Schwierigkeiten" einer erfolgreichen Tumorimmuntherapie zutage. So ist auch bei den auf DC-basierenden Vakzinierungsstrategien eine ungeklärte Frage ob man versuchen sollte eine Immunantwort gegen einzelne definierte Tumorantigene zu induzieren oder ob man besser eine möglichst breitgefächerten Strategie wählen sollte, die alle im induviduellen Tumor exprimierten Antigene als Ziel hat. Unabhängig von der Grundstrategie, die zur Zeit nicht objektiv bewertet werden kann, ergibt die Wahl von DC-Vakzinierungsstrategien auch neue spezifische Fragen die einer erfolgreichen Nutzung dieser Strategie voran gestellt sind. Ein obtimaler Erfolg von DC-Vakzinierungen kann nur erreicht werden, wenn alle Stadien des komplexen Verhaltens der DCs (Antigenaufnahme, Reifung, Migration in lymphoide Organe, Präsentation und T-Zellaktivierung) optimiert werden.

Genetisch modifizierte Tumorzellvakzine
Bild

Verstärkung der natürlichen Immunogenität durch Genmodifikation (Schema). Die Einschleusung von Genen für das kostimulatorische Molekül CD80 (B7.1) und für die Zytokine Interleukin-2 bzw. Interleukin-7 führt zu einer effektiven Stimulation der zytotoxischen T-Zellen, die Tumorzellen können zerstört werden. Ohne diese Modifikationen kommt es zu keiner Proliferation tumorspezifischer zytotoxischer Zellen, die Zerstörung der Tumorzellen bleibt aus.


Immunmonitoring
Da bei einer immunmodulatorischen Therapie (z. B. Tumorvakzine) nicht unmittelbar erkennbar ist, ob die gewünschte Reaktion des Immunsystems erfolgt, wurden verschiedene standardisierte Methoden entwickelt, die Reaktivität des Immunsystems zu überprüfen. Dazu gehören:

ELISPOT-Assay
Zytokin-Sekretionsassay
MHC/Peptid-Tetramer-Bindungsanalysen
T-Zell-Rezeptor-Analysen mittels real-time-RT-PCR

ELISPOT-Assay
Der ELISPOT-Assay (enzyme linked immunospot) bietet die Möglichkeit, nach einer Stimulation die Immunantwort spezifischer Lymphozyten auf Einzelzellebene zu quantifizieren.

Eine Mikrotiterplatte wird mit einem monoklonalen Antikörper gegen das zu detektierende Zytokin (z. B. Interferon-gamma) beschichtet. Die Stimulation der Effektor-T-Zellen des zu testenden Patienten erfolgt dann direkt auf der Platte. Als Stimulator können beispielsweise dendritische Zellen oder eine Tumorzell-Vakzine dienen. Das als Reaktion auf die Stimulation von den Lymphozyten ausgeschüttete Zytokin wird von den Antikörpern am Ort der Entstehung gebunden. Danach erfolgt die Detektionsreaktion für das Zytokin mit einem zweiten, Enzym-gekoppelten Antikörper. Durch eine Farbreaktion werden dann die Stellen auf der Mikrotiterplatte ("Spots") sichtbar, an denen sich aktivierte Lymphozyten befanden. Diese Spots werden mit einem Mikroskop ausgezählt; auch Computer-gestützte Systeme stehen zur Verfügung.

Die Anzahl der Spots kann als Maß für die Reaktivität des Immunsystems auf einen bestimmten Stimulus (z. B. eine Tumorvakzine) interpretiert werden und ermöglicht so eine standardisierte Beurteilung der Immunreaktion im Therapieverlauf.

Bild
.....nur eine langweilige Frau hat einen perfekten Haushalt .....
Gruß Irene/ Eline
Bild http://www.knabstrupper-af-hyldgard.de.tl


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